Szemle - 2005. 08.

TECHNIKATÖRTÉNET

HENCZI MÁRIA

Az epilepszia gyógyításának története - rövid áttekintés

1. Loris Marazzi: Az elméd az erősséged

 

Az epilepszia megértésének és gyógyításának fejlődése

Az epilepszia szó görögül "fogva tartást" vagy "megragadást" jelent. ¹ Az agy ilyen jellegű rendellenessége egyidős az emberiséggel. A népességhez viszonyított százalékos aránya minden történelmi korban azonos volt. Annak az esélye, hogy valakinél élete során legalább egy epilepsziára gyanús roham jelentkezik, 5- 8%.

Az "ördögi kórról" a legrégebbi írásos leletet a British Múzeumban őrzik, amely egy babiloni táblán maradt fenn. A 40 táblából álló Babiloni orvosi kódex i. e. 2000 körül keletkezhetett. A táblára gondosan feljegyezték mindazokat a különböző rohamfajtákat, amelyeket ma is ismerünk. Hangsúlyozták az epilepszia eredetének természetfelettiségét, minden rohamtípust összefüggésbe hoztak a szellem vagy az isten, de legtöbbször a gonosz nevével. A kezelés kizárólag szellemi természetű volt.

Hippokratész már azt állítja, hogy nincsenek szent betegségek, minden bajnak természeti oka van. Fizikai kezelést ajánl. Tudja, hogy a betegség krónikussá válhat és gyógyíthatatlan. ²

Ez a hippokratészi magyarázat a XVIII- XIX. századig nem gyökeresedett meg, inkább a korábbi, természetfeletti eredetre utaló felfogás uralkodott. "Morbus sacernek", azaz szent betegségnek hívták, azt vélték róla, hogy az ördög megszállottsága, Isten büntetése (2. kép).

2. Henry Perche: Egy epilepsziás hölgy gyógyítása

Jézus csodatételeinek egyike is ezt erősíti, amelyben kiűzi a gonoszt egy fiatal, epilepsziában szenvedő betegből ³ (3- 4. kép). 1494-ben látott napvilágot a "Malleus Male­ficarum", a híres kézirat a boszorkányüldözésről, amelynek szerzője egy Domonkos-rendi barát, aki a pápa felkérésére vetette papírra 200 000 nő kínvallatásának és máglyahalálának a leírását. A könyvben egyértelműen és precízen határozták meg az epilepsziás rohamokat mint a boszorkányság egyik ismérvét. Ennek megfelelően a középkorban a legváltozatosabb terápiás módszereket alkalmazták a gyógyításban, amelyek nemegyszer kegyetlenek voltak, például vesszőzés, érvágás (5. kép). A hóhéroknak volt nagy hírük, mivel azt tartották, hogy a friss ember- és állatvér ivása gyógyító hatású. ⁴

3. Jézus meggyógyít egy megláncolt epilepsziást

4. Jézus meggyógyít egy epilepsziást. Miniatúra a 12. századból. Condé Múzeum Párizs

5. Az epilepszia gyógyítása. A XII. századból való Sloane kézirat. British Múzeum London

Az epilepsziával élő emberekre félelemmel tekintettek, bizalmatlanok és értetlenek voltak velük szemben, a társadalomból lényegében kirzárták őket, mint a páriákat vagy a bűnözőket. Ennek ellenére számos ember vált közülük világhíressé, például Julius Caesar, Nagy Péter cár, IX. Pius pápa, Dosztojevszkij, Nagy Sándor, Van Gogh, Raszputyin, Moliere, Alfred Nobel, V. Károly, Szókratész, Lenin, Margaux Hemingway, Thomas Mann, Karinthy Frigyes vagy a költő, Lord Byron és még nagyon sokan mások. Ez is alátámasztja, hogy az epilepsziások nem szenvednek semmilyen retardációban, szellemileg nem visszamaradottak. Irodalmi alkotások sokasága örökítette meg az epilepsziás emberek kirekesztettségét, magányát, például Dosztojevszkij: Karamazov testvérek, A félkegyelmű; Karinthy Frigyes: Utazás a koponyám körül; Thomas Mann: Budden­brook ház. Mind a mai napig él a társadalomban az epilepsziával szemben tanúsított előítélet és félelem, emiatt a betegek kirekesztettnek, elzártnak érezhetik magukat. A társadalmi hatások országról országra, kultúráról kultúrára különböznek, abban azonban megegyeznek, hogy az epilepszia társadalmi következményei nagyobb szenvedést okoznak, mint maguk a rohamok. Az Amerikai Egyesült Államokban 1980-ig nem engedélyezték az epilepsziával élők házasságkötését, 1956-ig fajegész­ségtani okokra hivatkozva végezték az epilepsziások sterilizációját. Az 1970-es évekig a rohamot átélő embert kiutasították az éttermekből, színházakból. Angliában 1970-ig tiltotta a törvény az epilepsziával élők házasságkötését. A felmérések szerint Kínában a megkérdezettek 30%-a véli, hogy epilepsziásokat nem szabad alkalmazni. Nálunk az előítéleteket mérő Bogardus-skála azt mu­tatja, hogy a társadalmi diszkrimináció ennek a betegségnek a megítélésében sokkal erősebb, mint például az értelmi fogyatékosok és a mozgáskorlátozottak esetében. Egy 1994-ben készült, 1000 főre kiterjedő közvélemény-kutatás szerint a legerősebb társadalmi előítélet a munkavállalás, képzés, valamint a családon belüli elfogadás területén jelentkezik.

Az epilepszia orvoslásában jelentős lépésnek számított, amikor a XVII. század közepén Thomas Willis megalapozta a neurológia tudományát. ⁵

A XIX. században, ahogy a neurológia fejlődésnek indult és különvált a pszichiátriától, egyre elfogadottabbá vált, hogy az epilepszia az agy megbetegedése. Ez némileg csökkentette a betegség stigmatizáltságát. 1904-ben William Spratling használta először az "epileptológus" kifejezést arra az orvosra vonatkoztatva, aki epilepsziásokkal foglalkozik, és ő volt Észak-Amerika első epileptológusa. John Hugh­lings Jackson írta le először tudományos igénnyel a rohamot: alkalomadtán az agy szürkeállományában lévő idegsejtek hirtelen erőteljes kisülése. Állítása szerint a rohamok megjelenési formái attól függenek, hogy ezek a kisülések milyen funkciót ellátó területeket vonnak be az agyba. ⁶ Kortársai, Sir William Richard Gowers és Russell Reynolds pedig osztályozták a különböző epilepsziatípusokat. A kor harmadik úttörője Penfield volt, aki tanul­mányozta az agyat és az epilepsziás folyamatokat, próbálva összefüggéseket találni az agyféltekék és a rohamtípusok között.

1929-ben egy német pszihiáter, Hans Berger vett fel először elektroenkefalogramot (EEG agyhullám), ⁷ amelyet a kor nagy szkepticizmussal fogadott, de megfigyeléseit és felvételeit 1934-ben Adrian és Matthews is megerősítették. Az EEG feltárta az agyban az elektromos kisülések jelenlétét, és megmutatta, hogy a különböző rohamok különböző kisülésekkel járnak, valamint segített a roham kiindulási helyének meghatározásában, és előrevetítette a műtéti beavatkozás lehetőségeit is, amit igen gyakran alkalmaztak már 1950-től Londonban, Montrealban és Párizsban.

Hogyan fedezték fel az eddigi antikonvulzáns gyógyszereket? A legtöbb esetben, különösen a régi időkben, a legnagyobb szerepe a szerencsének volt. Charles Locock 1857-ben bromidokat adott epilepsziás betegeknek, hogy sterilizálja őket, mivel úgy vélték, hogy a szexuális aktivitás idézi elő a rohamokat. ⁸ A kezelés során arra lett figyelmes, hogy a betegek rohamai megszűntek. Ennek eredményeként a bromidok lettek az első antikonvulzáns gyógyszerek, és az epilepszia gyógyításában az első szisztematikus kezelés Charles Locock nevéhez fűződik. 1912-ig, a fenobarbitál⁹ megjelenéséig a bromidok voltak a legjobb antikonvulzáns szerek annak ellenére, hogy toxikus mellékhatásuk, mint például a heveny bőrallergiák, pszichózis, jelentős volt.

A. Hauptmann megfigyelte, hogy amikor epilepsziásoknak nyugtatószerként fenobarbitált adott, a rohamok gyakorisága nagymértékben csökkent. Barbitulsavat először Adolf von Baeyer, német szerves vegyész állított elő. Huszonöt évre rá, hogy Hauptmann a fenobarbitált először alkalmazta, a difenilhidantoin mint antikonvulzáns került be a köztudatba H. H. Merritt és T. J. Putnam által. ¹⁰ A fenitoint (difenil­hidantoin) 1908-ban egy német vegyész szintetizálta, és még más potenciális vegyülettel együtt eladta a Parke-Davis gyógyszerkémiai cégnek, amely azonban nem szabadalmaztatta a fenitoint, sőt semmilyen hasznát nem látva kiszelektálta, míg harminc év múlva, 1938-ban Merritt és Putnam bemutatta maximáliselektrosokk-teszt modelljét, és ezzel random­szerűen vizsgáltak fenobarbitálhoz hasonló ciklikus vegyületeket. Ezzel a módszerrel fedezték fel a fenitoint mint új anti­epileptikumot. A XX. század első felében már a fenobarbitál és fenitoin a legfontosabb epilepszia­gyógyszer.

A carbamazepint a Ciba Geigy egyik vegyésze, Schind­ler szintetizálta egy nagy antidepresszáns­gyógyszertervezés keretében. Mint antidepresszáns nem volt számottevő ez a triciklusos vegyület, de véletlenül 1953-ban fény derült kiváló antikonvulzáns hatására tónusos-klónusos és parciális rohamok esetében. ¹¹ Hasonló a diazepam (válium) és a clonazepam története is. Ezekre szorongásoldó anyagok keresése közben, véletlenül bukkantak rá.

A valporátot sem a tudatos gyógyszertervezés gyümölcseként tartjuk számon, hanem a merő szerencsének köszönhetjük, hogy 1963-ban Pierre Eymard potenciális anti­konvulzánsok tesztelésekor, az egyik anyag oldószereként alkalmazta. Igaz, hogy a valporátot 1882-ben Beverly S. Burton amerikai vegyész, aki Európában dolgozott, szintetizálta de antiepileptikus hatása a következő nyolcvan évben nem derült ki.

1960-tól felgyorsult tempóban folytak a gyógyszerkutatások. Ez a fejlődés nagyrészt az agy elektromos aktivitásának és a neurotranszmitterek serkentő és gátló hatásának jobb megismerésén alapszik. Az epilepszia megértését és kezelését elősegítő egyéb tényezők közé tartoznak az elmúlt néhány évtizedben fejlődésnek indult képalkotó eljárások: a strukturális és funkcionális neuroimaging agyi képalkotás, különösen a komputeres tomográf (CT), a mágnesesrezonancia-vizsgálat (MRI), a spektroszkópia (színképelemzés) és a pozitronemissziós tomográfia (PET). Ezek a technikai vívmányok sokat lendítettek az epilepsziát okozó rejtett agyi károsodások felderítésében. Bármilyen agyi károsodás (trauma, fejlődési rendellenesség, fertőzés, agyi érrendszeri megbetegedés, daganat vagy elfajulás) szerepet játszhat az epilepszia kialakulásában.

 

A jelenleg használatos antiepileptikumok

A különböző rohamtípusokat különböző gyógyszerekkel lehet csak kontrollálni az eltérő hatásmechanizmusok miatt. A gyógyszertervezésben nagyon fontos a hatóanyagok aktivitásának pontos megállapítása, amihez megfelelő állatmodelleket kell kifejleszteni. Ugyanis az az anti­kon­vulzáns gyógyszer, amelyik kontrollálni képes a generalizált tó­nu­sos-kló­nusos rohamot, lehet, hogy teljesen használhatatlan az ab­sence rohamok ellen. A generalizált tó­nusos-klónusos és a komplex parciális rohamokra a maximáliselektrosokk-tesztet dolgozták ki (MES), ¹² az absence rohamokra pedig a szubkután Metrazol (ScMet) tesztet.¹³ A jelenleg használatos antiepileptikumok nagy része a nátrium-, kálcium­csatornákon vagy a sejtközi szinapszisban történő GABA-moduláción keresztül hat. A nátriumcsatorna-szabályozók magukba foglalják a legáltalánosabb anti­konvulzánsokat, amelyek a generalizált tónusos-klónusos rohamokat kontrollálják, mint például a fenitoin és acar­bamazepin. Ezek a gyógyszerek többnyire a maximáliselektrosokk-modellen tesztelhetők. Az ethosuximid és a trimethadione antiabsence gyógy­szerek, amelyek potenciális T-típusú, kis feszültségű kalciumcsatorna-blokkolók.¹⁴ A valporátok GABA-transz­amináz inhibitorként fejtik ki hatásukat.¹⁵ Továbbá feltételezhető, hogy a valporátok az egész CNS-aktivitás inhibitorai a GABA-szint magasan tartásával. A benzodiazepinek, amelyeknek egyik jeles példája a clonazepam, a GABA-receptoron hatnak, katalizálva a kötődést. A barbiturátok, mint például a fenobarbital vagy a primidone, a GABA hatását erősítik, és a kloridcsatornán hatnak egyszerre. A fenitoin, carbamazepin és ethosuximid antikonvulzáns aktivitásukat a feszültségszabályozott ioncsatornákon fejtik ki (lásd ábrák, illetve táblázatok).¹⁶ Ma Magyarországon az összes alapvető antiepileptikum hozzáférhető.¹⁷ Legutoljára a Richter Gedeon dobott piacra egy új antiepileptikumot 2004 márciusában, amely mono­te­rá­piá­ban vagy kiegészítő kezelésként alkalmas a parciális epilepsziás rohamok kezelésére. A gyógyszer korszerű, a Pfizer és a Glaxo-SmithKline által forgalmazott termék, amelynek hatóanyagát a Richter Gedeon Rt. saját maga által kidolgozott eljárás szerint állítja elő.

Antiepileptikum	Indikáció	Hatásmechanizmus
Fenitoin	Gen. t/k, k.p.	Na csatorna
Carbamazepine	Gen. t/k, k.p.	Na csatorna
Valporát	Gen. t/k, k.p., absence	Na csatorna
Clobazam	minden rohamfajtára	GABA-benzodiazepinreceptor-kloridcsatorna
Clonazepam	Absence, status ep.	GABA-benzodiazepinreceptor-kloridcsatorna
Ethosuximid	Absence	T-típusú Ca csatorna
Primidone	Gen. t/k, k.p.	GABA-benzodiazepinreceptor-kloridcsatorna
Fenobarbital	Gen. t/k, k.p.	GABA-benzodiazepinreceptor-kloridcsatorna
Felbamate	Gen. t/k, k.p.
Gabapentin	K.p.	GABA-pentinreceptor
Lamotrigine	Gen. t/k, k.p.	Na csatorna
Vigabatrin	Gen. t/k, k.p.	GABA transzaminaz-inhibitor
Zonisamide	Gen. t/k, k.p.	Na csatorna
Topiramate	Gen. t/k, k.p.	Na csatorna
Oxcarbazepine	Gen. t/k, k.p.	Na csatorna
Remacemide	K.p.	NMDA antagonista
Tiagabine	K.p.	GABA inhibitor
Milacemide		Na csatorna

A jelenleg legelterjedtebb antikonvulzáns gyógyszerek, indikációjuk és hatásmechanizmusuk
(gen. t/k: generalizált tónusos-klónusos, k.p: komplex parciális roham)

Gyógyszer	Tónusosklónusos	Absence	Komplex parciális	Status epilepticus	Mellékhatások
Fenitoin	+++		+++	++	Fogínygyulladás, pattanások, szorösödés
Carbamazepine	+++		+++		zavartság
Valporát	+++	+++	++	++	Súly gyarapodás, hajhullás, hányinger

Egyes antiepileptikumok rohamfajták szerinti hatásossága és mellékhatásaik

Bemutatás éve	Nemzetközi név	Cég
1912	Phenobarbital	Wintrop
1935	Mephobarbital	Wintrop
1938	Phenitoin	Parke-Davis
1946	Trimethadione	Abbott
1947	Mephenytoin	Sandoz
1949	Paramethadione	Abbott
1950	Phethenylate*	Lilly
1951	Phenacemide	Abbott
1952	Metharbital	Abbott
1952	Benzchlorpropamide**	Lederle
1953	Phensuximide	Parke-Davis
1954	Primidone	Ayerst
1957	Metsuximide	Parke-Davis
1957	Ethotoin	Abbott
1960	Aminoglutethimide***	Ciba
1960	Ethosuximide	Parke-Davis
1968	Diazepam	Roche
1974	Carbamazepin	Geigy
1975	Clonazepam	Roche
1978	Valporate	Abbott
1981	Clorazepate dinátrium	Abbott
Visszahívás *1952-ben, ** 1955-ben, ***1966-ban.

A legáltalánosabb antiepileptikumok

A leggyakrabban alkalmazott antiepileptikumok szerkezeti képlete

Az epilepsziás rohamfajták osztályozása

 

A 90-es évekre kerültek piacra az antikonvulzáns gyógyszerkutatás tudatosan, racionális módon tervezett termékei. 1993-ban a felbamate és a gabapentin, 1994-ben a la­motri­gine, 1996-ban a topiramate, 1997-ben a tiagabine és végül 2000-ben az oxcarbazepine került a gyógyszertárak polcaira az epilepsziában szenvedők nagy megelégedésére.

1959-ben a Carter Products Inc. New York kapott szabadalmat mint antiepileptikumra a 2-fenil-1,3-propán­diol-dikarbamátra és előállítására US2884444 számmal. A fel­bamát mint antikonvulzáns szer kitűnőnek bizonyult, de az előállítására alkalmazott szintézis alkalmatlan volt nagyüzemi előállításra. Az US4868327 szabadalmi leírásban Frank J. Stiefel ezeket a hátrányokat kiküszöbölte, és ezzel megindulhatott a nagyipari gyártás. A felbamát farmakológiai kompozícióját az US4978680 szabadalomban rögzítette az R. D. Sofia.

A Warner-Lambert cég nagy fejlesztése volt az (1-aminometil)-1-cyklohexaneacetil sav, vagyis a gabapentin, amely alacsony toxicitásával hívta fel magára a figyelmet. 1977-ben az US4024175, 1978-ban az US4087544 és 1989-ben az EP0340677 számú szabadalmi leírásban tökéletesítették a szintézist, és találták meg a vegyület megfelelő stabil sóját, amely alkalmas hosszabb tárolásra is.

A lamotriginet, kémiai nevén 3,5-diamino-6-(2,3-diklorofenil)-1,2,4-triazint az US4602017 és az EP0021121 sz. szabadalom által védte le a Glaxo-SmithKline.

A McNeil laboratórium vegyészei a szulfamát­származékokból fejlesztették ki a topiramátot, amely más gyógyszerekkel együtt is szedhető és alacsony a toxicitása. 1985-ben az US4513006 és 1986-ban az US4582916 sz. szabadalommal lett levédve a molekula.

A Novo Nordisk vegyészei jöttek rá arra, hogy a piracetám csak kevésbé mutat antikonvulzáns jelleget, de ha S-enantiomerjét veszik, akkor az szignifikánsan jobb a parciális rohamok megszüntetésében. Az (S)-a-etil-oxo-pir­rolidin acetamidot, vagyis a levetiracetamot az US5010090 és az US5750140 sz. szabadalommal védték le. A vegyület farmakológiáját pedig az US6107492 sz. szabadalomban rögzítették.

A Ciba-Geigy a 10-oxo-10,11-dihidro-dibenzazepint mint potenciális antikonvulzánst az US3642775 szabadalommal védte le, továbbá az AIDS-szel kapcsolatos epilepsziáknál hatékonynak mutatkozó oxocarbazepinet is oltalmat nyert WO9420110 számon. A molekula több szempontból is ígéretesnek látszott, de az eredeti szintézisút a benne alkalmazott foszgén miatt veszélyes és toxikus volt. A 1112241-es kanadai, a 028028 európai, a 642950-es svéd, a WO9621649-es PCT, és legutoljára az US5830907-es sza­badalom kínált jobb lehetőséget az előállításra.

 

Jövő

Az alapkutatások az epilepszia patofiziológiáját, a spontán rohamok okait és tüneteit, kialakulásuk időpontját és tartalmát és az ismétlődő rohamoknak az agyra való hatását vizsgálják. ¹⁸ A feladat azoknak az agyi folyamatoknak a megértése, amelyek az egyes rohamfajtákat, epilepsziatípusokat okozzák, és új megközelítéseket eredményeznek az epilepsziás megbetegedések megelőzésében és kezelésében. Az újabb kutatások kapcsolatot találtak egyes rohamtípusok és neuronális kapcsolatok zavarai és a neuronok információátadásának rendellenességei között. A neuro­farmakológusok olyan vegyületeket fejlesztettek ki, amelyek befolyásolják ezeket a kóros folyamatokat, ami az egyes epilepsziatípusokra specifikusan ható, új gyógyszerek kialakítását eredményezte. Ezek a hatóanyagok a legkisebb mértékben károsítják az agy normál működését, kevesebb szedatív és kedvezőtlen kognitív mellékhatásuk van. Mostanában előrehaladt néhány gyermek- és fiatalkori epilepszia­szindróma genetikus megalapozottságának kutatása. Azonosították, mely kromoszómák kapcsolódnak az egyes epilepsziás rendellenességek kialakulásához. A görcskészségekért felelős gének feltárása a neurokémiai és neurofiziológiai kórfolyamatok alapjait világíthatja meg, amelyek új terápiás lehetőségekhez vezethetnek. Valószínű, hogy a jövő évtized molekuláris genetikai kutatásai, az epilepsziabetegségek teljes osztályozását és az epilepsziák okainak az eddiginél alaposabb megértését teszik majd lehetővé.

A klinikai kutatás elsődlegesen az új diagnosztikai technikák és terápiás beavatkozások keresésére irányulva vizsgálja a különböző epilepsziatípusok kiinduló területeinek és okainak különbségét és a kezelések költséghatékonyságát. Az utóbbi évtizedekben a klinikai neurológia tudományában hatalmas távlatok nyíltak a képalkotó eljárások bevezetésével, amelyek az élő agy szerkezetébe és működésébe engednek bepillantást. A mágnesesrezonancia-vizsgálat (MRI) segítségével láthatóvá válik az epilepsziás rohamokért felelős károsodások többsége. A pozitronemissziós tomográfia (PET) és a single photon emissziós komputertomográfia (SPECT) megmutatja annak az agyterületnek a vérátfolyás metabolizmusokra és a különböző kémiai fo­lyamatokra vonatkozó változását, ahol az epilepsziás rohamtevékenység zajlik. Az epilepsziás kisülések kiinduló­helyét ma már meg lehet határozni a komputerizált elektroenkefalográf (EEG) és a magnetoenkefalográfia (MEG) alkalmazásával. A mágnesesrezonancia-spektroszkóp (MRS) arra használható, hogy az epilepsziás agyi mezők anyagösszetétel-változásait megismerjük.

Az epilepszia farmakoterápiáját illetően új időszámításba léptünk. Mára lehetővé vált, hogy a minél korábbi gyógyszeres kezeléssel az újonnan diagnosztizált felnőttek és gyerekek kb. 70%-a rohammentessé váljon. A figyelem most kifejezetten az egyes specifikus szindrómák kezelésében a típusspecifikus gyógyszerek megfelelő kiválasztására irányul. A gyógyszerrezisztens epilepszia okai is egyre jobban tisztázódnak. A múlt század utolsó két évtizedében jelentősebb antikonvulzáns gyógyszert nem állítottak elő. Az elmúlt pár évben öt új epilepsziagyógyszer került a piacra. Ez részben annak köszönhető, hogy az epilepsziaellenes gyógyszerek hatásmechanizmusa mindinkább ismertté válik, és a gyógyszerek kifejlesztése már célzott irányba történik. Jelenleg is újabb gyógyszerek állnak már a klinikai kipróbálás stádiumában.

Napjaink egyik legnagyobb előrelépése annak a felismerése, hogy egyes epilepsziaszindrómák esetében, amelyek gyógyszerrezisztensek, a műtéti beavatkozás jó eredményt mutat. ¹⁹ Ezt a diagnosztikus és a műtéti technika egyidejű fejlődése tette lehetővé, és a műtéti kezelés növekvő használatát eredményezte a gyógyszerrezisztens epilepsziák körében.

Összegezve elmondható, hogy az epilepszia az agy leggyakoribb neurológiai betegsége, előfordulása nem függ életkortól, etnikumtól vagy a földrajzi élőhelytől. Élete folyamán az emberek 5%-a legalább egy alkalmi epilepsziás rohamot él át. Napjainkban a földön mintegy 40 millióan élnek epilepsziával, elsősorban gyerekek és idősek. Az epilepsziának súlyos fizikai és pszichológiai következményei vannak, többek között a hirtelen halál, a sérülések és a hangulatzavarok. Az epilepsziával élők 70%-a rohammentesíthető volna, de anyagi és szociális okok miatt egyes földrészeken minden harmadik vagy negyedik beteg semmilyen kezeléshez sem jut.

---

Lábjegyzetek:

1 Farkaslaki Hints Elek: Az őskori, ókori és középkori orvostudomány I-II. Az Eggenberger-féle könyvkereskedés, Rényi Károly kiadása, Budapest, 1939

2 Benedek István: Hügieia. Az európai orvostudomány története. Gondolat, Budapest, 1990; O. Temkin: The falling sickness. Johns Hopkins Press, Baltimore, 1945; D. F. L. Scott: The history of epileptic therapy. Parthenon Publishing Group, New York, 1993

3 Márk evangéliuma 9: 14- 29

4 Magyary-Kossa Gyula: Magyar orvosi emlékek I., p. 92. Magyar Orvosi Könyvkiadó, 1931

5 I. Willis: The London practice of physics. George & Crooke, London, 1685

6 J. H. Jackson: West Riding Lunatec Axylum Med. Rep., 3, 315 (1873); J. H. Jackson: Br. Med. J., 2, 703 (1890); J. H. Jackson: Br. Med. J., 2, 765 (1890); J. H. Jackson: Br. Med. J., 2, 821 (1890)

7 H. Berger: Archiv für Psychiatrik und Nervenkrankheiter, 87, 527 (1929); P. Gloor: Electroencephalogr. Clin Neurophysiol., 28, (1969)

8 C. Locock: Lancet, 1, 527 (1857)

9 A. Hauptmann: Munch. Med. Wochenschr, 59, 1907 (1912)

10 H. H. Merritt, T. J. Putnam: JAMA, 111, 1068 (1938)

11 C. Westerlain: Basic Neurochemistry, p.797- 825, Raven Press Ltd., New York, 1989; W. Sneader: Drug discovery. The evolution of modern medicines. John Wiley, Chichester, 1986

12 T. J. Putnam, H. H. Merritt: Science, 85, 525 (1937); T. J. Putnam, H. H. Merritt: Epilepsia, 3, 51 (1945)

13 C. Taylor: Mechanism of action of new anticonvulsant drugs in New trends in epilepsy management (ed.: D. Chadwick), p.13- 40, Royal Society of Medicine Services Ltd., London, 1993

14 A. Rechens: Acta. Neurol. Scand., 140, 65 (1992)

15 C. Westerlain: Basic Neurochemistry, p.797- 825, Raven Press Ltd., New York, 1989

16 D. Schmidt: Pharmacotherapie der Epilepsien. W. Zuckschwerdt Ver­lag, München, 1993; G. Barcs, P. Halász: Effectiveness and tolerance of clobazam in temporal lobe epilepsy. Acta Neurol, 93, 88- 93, (1996); G. Barcs, C. Walter, et al: Oxarbazepine placebo-controlled, dose-ranging trial in refractory epilepsy. Epilepsia, 41, 1597- 1607, (2000); D. Schmidt, S. Arroyo et al.: Recommendations on the clinical use of oxcarbazepine in the treatment of epilepsy: a consensus view. Acta Neurol Scand. 104(3), 167- 170 (2001) Review

17 J. Békés, Gy. Rásonyi, Gy. Czikora: Pszichoedukációs program epilepsziás betegek számára. Rehabilitáció, 1, 7- 9, (2000); I. György: Az epilepszás gyermek a közösségben. Gondolat, 1991

18 S. Shorvon: Handbook of epilepsy treatment. Blackwell Science, Oxford, (2000); E. Wyllie (ed.): The treatment of epilepsy: Principles and practices (2nd ed). Philadelphia, Williams & Willings

19 J. Janszky, G. Rásony et al.: Műtéttel gyógyítható epilepszia. Orv. Hetil., 142, p. 1597- 1604 (2001) Review