Szemle - 2005. 12.

TANULMÁNYOK

FEHÉRVÁRI ANIKÓ

A kombinatorikus kémiai találmányok és szabadalmazhatósági lehetőségeik

I. A kombinatorikus kémia területén előforduló találmányok lehetséges típusai
II. A kombinatorikus kémiai találmányok szabadalmazhatóságával kapcsolatos kérdések
III. A kombinatorikus vegyülettárak szabadalmazhatósága
IV. Esettanulmány
V. Kombinatorikus kémiai tárgyú bejelentések a Magyar Szabadalmi Hivatalban
VI. Kombinatorikus kémiai bejelentések az Európai Szabadalmi Hivatalban

A témával kapcsolatos egyik korábbi írásunkban a kombinatorikus kémiai találmányok szabadalmazhatóságának általános kérdéseivel foglalkoztunk. Ennek során áttekintettük a lehetséges találmánytípusokat és a szabadalmazhatósági problémákat. Az akkori helyzet lényege, hogy nem volt kialakult állásfoglalás az ilyen típusú bejelentések oltalmazhatóságával kapcsolatban, és eltekintve attól, hogy az Amerikai Egyesült Államokban engedélyeztek néhány szabadalmat, sem európai, sem magyarországi állásfoglalás nem alakult ki. Az időközben eltelt három év alatt ugyan jelentős áttörés nem történt - továbbra sincs kialakult joggyakorlat - bizonyos megfontolások azonban körvonalazódnak, az újdonságvizsgálat problematikája megoldódni látszik, és a kombinatorikus kémiai tárgyú bejelentésekkel mint új találmányi területtel foglalkoznak az Európai Szabadalmi Hivatalban.

Az új anyagok, ezen belül az új vegyületek előállítása állandó törekvése és fokmérője a tudomány és a technika fejlődésének. Különösen igaz ez a szerves kémiai szintézisekre, elegendő csupán a gyógyszerkémiai kutatásokra gondolni. Napjainkban a hagyományos preparatív kémiai módszerek mellett immár meghatározó szerepet kaptak a nagyszámú új molekula előállítására és tesztelésére alkalmas, automatizálható kombinatorikus kémiai eljárások.

A kombinatorikus kémia robot- és manuális eljárásokat használ nagyszámú, kis léptékű kémiai reakciók elvégzésére, amelyek mindegyike másféle reagenskombinációt alkalmaz szimultán vagy párhuzamos módon, így rövid idő alatt nagyszámú diverz szerkezetű molekulát vagy molekulahalmazt hoz létre a szűrővizsgálathoz.

Az eljárással előállított vegyületek gyűjteményét kémiai könyvtárnak vagy vegyülettárnak (vagy jellegére utalva peptidtárnak, oligomertárnak stb.) nevezzük.

A kombinatorikus kémiában eljárásokat dolgoztak ki szilárd hordozón és oldatban. E két módszer előnyeit egyesítik a szilárd hordozóra kötött reagensek oldatfázisú alkalmazásánál, a folyadékfázisú szintéziseknél. Az egyes eljárásokkal molekulaelegyek vagy egyedi molekulák párhuzamos szintézisére törekedhetnek ("library" és "arrays").

Nem ritka, hogy az egy-egy program keretén belül előállított heterociklusos vegyületek száma meghaladja a több tízezret vagy százezret.

1. táblázat: Néhány heterociklusos kombinatorikus vegyülettár

A kombinatorikus vegyülettárakat széleskörűen alkalmazzák a gyógyszerkutatásban. Létezésük hátterében az a felismerés áll, hogy a legtöbb gyógyszerjelölt molekula az első farmakológiai tesztek során kiesik, alkalmatlannak bizonyul. Célravezetőbb a jelölt molekulákat egyszerre, tömegesen és nem egyenként tesztelni.

A nagy áteresztőképességű szűrés (high throughput screening, HTS) során biokémiai vizsgálatokat alkalmaznak, hogy gyorsan megállapíthassák nagyszámú vegyület in vitro aktivitását egy vagy több biológiai targettel szemben.

Annak ellenére, hogy a kombinatorikus kémia és a HTS kétségtelenül hasznos vezérvegyületek előállítására, a két eljárás bizonyos hátrányokkal jár. A nem célzottan kialakított, torzított (unbiased) kombinatorikus vegyülettárakban a vegyületek nagy része nem rendelkezik hasznos kémiai aktivitással. A hasznos vezérvegyületek megtalálása ezért a véletlenen múlhat.

A célzottan kialakított (targeted) vegyülettárakban nagyobb lehet az aktív vegyületek száma, de előfordulhat, hogy ezek a vegyülettárak nem az optimális vegyületeket tartalmazzák.

Egy adott vegyülethalmazban egy aktív molekula megtalálási valószínűsége nőhet a vizsgált vegyületek össz-számának, vagy ugyanabban a halmazban az aktív vegyületek arányának a növelésével.

Szabadalmazhatósági lehetőségek

I. A kombinatorikus kémia területén előforduló találmányok lehetséges típusai
(a teljesség igénye nélkül):

A találmány tárgya	Jellemzők	Szabadalmak
Vegyületek	Kombinatorikus módszerekkel előállított gyógyszerhatóanyagok, növényvédő szerek stb.	US 5668110 (Affymax Tech.) US 5648458 (Affymax Tech.)
Alapvázak és szerkezetek, eljárások ezek előállítására	Ciklusos, heterociklusos és más alapvázak, amelyek alkalmasak komplex könyvtárak előállítására	US 5679773 (Affymax Tech.)
Eljárások (módszerek), készülékek	Készülékek a szintézis optimalizálására, automatizálására vagy a könyvtárak tesztelésére	US 5684711 (Dimensional Pharm. Inc.) US 5585275 (Arnis Phar. Cop.)
Manipulációk	Kémiai, analitikai, matematikai vagy gyakorlati megközelítések a könyvtárak és az elrendezések megtervezésére és más, nem hagyományos megközelítések	US 5670054 (Warner Lambert Co.)
Kombinatorikus módszerek	A kombinatorizálás stratégiai megközelítései	US 5677195 (Affymax Tech.)
Könyvtárak	A vegyületek gyűjteménye mint keverékek vagy mint kombinatorikus úton létrejött elrendezés	US 5650489 (The Arizona Board of Regents)
Specializált kémiai módszerek kombinatorizálás céljára	Speciális reakcióleírások, reakcióvázlatok és reagensek	US 5632898 (Isis Pharmaceuticals Inc.) US 5670480 (Arquele Inc.)

2. táblázat

 

A találmány tárgya	Igényponti forma	Szabadalmak
Vegyülettárak	1. Egy 10240 különböző vegyületből álló elrendezés, ahol mindegyik vegyület egy oxazolon, aldehid és amin reakciójának terméke, ahol az oxazolon az I. táblázatban felsorolt nyolc oxazolon egyike, az aldehid a 2. táblázatban feltüntetett 32 aldehid egyike és az amin a 3. táblázatban feltüntetett 40 amin egyike. 2. Kombinatorikus kémiai vegyületkönyvtár, amely az (I) általános képletű tagok sokaságából áll: (T'-L)q-S-C(O)-L'-Z (I) ahol: S jelentése szilárd hordozó, T'-L- jelentése egy jelölő ágens, -L'-Z jelentése egy kapcsoló ágens, q értéke 0-30, -Z jelentése -N(R1)R2Y, ahol R1 jelentése hidrogénatom, alkil-, cikloalkil- vagy szubsztituált alkilcsoport, R2 jelentése -C(O)CH2CH(OH)CH(R3)NH- általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril-, arilalkil-vagy heteroarilalkil csoport, Y jelentése -C(O)R4, -AaC(O)R4 vagy -C(O)R5 általános képletű csoport, ahol R4 jelentése alkil-, aril-, heteroaril-, szubsztituált alkil-, cikloalkil-, szubsztituált cikloalkil-, heterocikloalkil- vagy szubsztiuált heterocikloalkil csoport, Aa jelentése egy aminosav, R5 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport: (a) (b) ahol: x értéke 0 vagy 1, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, szubsztituált alkilcsoport, alkilkarbonil-, szubsztituált alkilkarbonil-csoport vagy egy C(O)R4 általános képletű csoport, és R8 jelentése alkil vagy arilalkil-csoport.	US 5 962 736 (Arquele Inc.) US 5 972 719 (Pharmacopeia Inc.)
Eljárás könyvtár előállítására	1. Eljárás biológiailag aktív biooligomer-könyvtár létrehozására, azzal jellemezve, hogy az alábbi lépéseket hajtjuk végre: i) a biooligomerek előállítása céljából egy szilárd fázisú hordozónak legalább a különböző, hozzáadandó biooligomer-alegységek számával megegyező, de legalább két alikvot részét állítjuk elő, ii) az alegységek egy készletét külön-külön érintkezésbe hozzuk a szilárd fázisú hordozó alikvot részeivel, oly módon, hogy egy alegységet juttatunk be mindegyik alikvot részbe, iii) az alegységeket kvantitatíve hozzákapcsoljuk a szilárd fázisú hordozó lényegében összes kötőhelyéhez, és így egy szilárd fázisú hordozó/új alegység kombináció alikvot részeit összekeverjük, iv) meggyőződünk a kapcsolási reakció teljes lejátszódásáról, és ha szükséges, akkor a reakciót a teljes lejátszódásig erőltetjük, v) a szilárd fázisú hordozó/új alegység kombináció alikvot részeit alaposan összekeverjük; majd az i)-v) lépések szükséges számú ismétlése után, egy végső lépésben vi) eltávolítjuk a védőcsoportokat oly módon, hogy mindegyik a védelem alól feloldott biooligomer a szilárd fázisú hordozóhoz kapcsolva marad.	HU 218007 (The Arizona Board of Regents)
Eljárás vegyületek biológiai tesztelésére	1. Eljárás vegyületek vagy vegyületkeverékek gyors biológiai tesztelésére, a vizsgálandó vegyületek (ligandumok) és a mérőanyag kölcsönhatása, majd a bekövetkezett változás értékelése útján, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, legfeljebb 200 mm hosszúságú, 10–50 mikrom átmérőjű kapillárisban, a kapilláris üvegének felületén kialakult elektromos kettős réteg felhasználásával, elektroozmotikus úton, a ligandum(ok)ból egy koncentrációprofilt alakítunk ki, majd a ligandumot a kapillárisban korábban elhelyezett mérőanyaggal kölcsönhatásba hozzuk, a kölcsönhatás mértékével arányosan keletkezett, mérhető fizikai jelet, valamilyen önmagában ismert módszerrel, előnyösen spektroszkópiai módszerrel mérjük, kívánt esetben a ligand dózis-hatás görbéjét kimérjük és az adatokat értékeljük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapillárisokat egymással párhuzamosan vagy egy pontból kiindulva csillag alakban helyezzük el.	HU 220531 (Dr. Guttmann A. Dr. Darvas F.)

3. táblázat

II. A kombinatorikus kémiai találmányok szabadalmazhatóságával kapcsolatos kérdések

A kombinatorikus kémia az utóbbi néhány évben forradalmasította a kémiai szintézisek és gyógyszerkutatások módját. Ma már a jelentősebb gyógyszeripari, vegyipari cégek, gyárak alkalmazzák, és mindinkább teret hódít olyan szomszédos tudományterületeken is, mint például a szervetlen kémia, a katalizátorfejlesztések és az anyagtudományok területén.

Összefoglalva, ez a technika nagyszámú kémiai entitások (kémiai könyvtárak, vegyülettárak) sorozatának a (gyors) előállítása kémiai építőelemek sokaságának, reagenseknek a kombinálásával.

A vegyülettárak, eljárások, alapvázak stb. szabadalmazhatósági kérdéseinek vizsgálatához tartozik az újdonságvizsgálat kérdése, és így természetesen az osztályozás kérdése is.

1. A Nemzetközi Szabadalmi Osztályozás (NSZO, International Patent Classification, IPC)

Az NSZO hetedik kiadása 2005. december 31-ig van érvényben. A kombinatorikus kémia különböző technikai területek sokaságát foglalja magában, így széles körben lefedi az NSZO jelenlegi verzióját, mint például az anyagok vizsgálata fizikai vagy kémiai tulajdonságuk alapján (G01N), kémiai szintézisek (C07, C01), készülékek (B01J) vagy digitális adatfeldolgozás (G06F), de ezek közül az NSZO-osztályok közül egyik sem fedi le a technológia kombinatorikus oldalát, vagyis a vegyületek sokaságára (vegyülettárakra, könyvtárakra) nincs megfelelő osztály vagy alosztály. Napjainkra szükségessé vált, hogy a kombinatorikus kémia is helyet kapjon az új NSZO-ban (2006. 01. 01-től).

Az NSZO nyolcadik kiadása szerint a C40B lesz a kombinatorikus kémia új NSZO-jelzete, például:

C40B

1/00 Makromolekulák, pl. RNS, DNS vagy proteinek irányított létrehozása

3/00 Vegyülettárak tagjainak azonosítására speciálisan adaptált módszerek

5/00 Vegyülettárak tesztelési módszerei

7/00 Vegyülettárak önmagukban, pl. elrendezések, keverékek

9/00 Módszerek vegyülettárak létrehozására, például kombinatorikus szintézisek

11/00 Készülékek speciálisan kombinatorikus kémiában vagy vegyülettárakhoz való alkalmazásra.

Amikor a készülékeket, módszereket és a könyvtárak elemeit ebbe az osztályba osztályozzák kombinatorikus jellemzőjük szerint, egyéb, lényeges jellemzőjük szerint más osztályokba is besorolhatóak.¹

2. Az újdonságvizsgálat problémája

2005. áprilisában az Európai Szabadalmi Hivatalban "EPO Seminar on Search and Documentation Working Methods" címmel tartottak szemináriumot. Ennek a szemináriumnak az egyik témája "A kombinatorikus kémia és a könyvtárak: kutatási és dokumentációs gyakorlat" című prezentáció volt, amely az újdonság megítélésének kérdését elemezte.²

a) Az újdonságvizsgálat megkezdésekor át kell gondolni, hogy milyen fogalmak, elnevezések fordulnak elő ezen a szakterületen:

• kémiai könyvtár (chemical library),

• kombinatorikus vegyülettár, vegyületkönyvtár (combinatorial-chemical library),

• vegyületek elrendezése (array of compounds),

• vegyületek keveréke (mixture of compounds),

• linker, gyanta, polimer (linker, resin, polymer).

A kémiai könyvtár diverz kémiai entitások gyűjteménye:

...amelyet abból a célból állítanak elő, hogy "megtalálják" (tesztelés), hogy a fenti entitások közül melyik rendelkezik a kívánt aktivitással vagy tulajdonsággal:

… az aktív könyvtártago(ka)t azonosítják:

A kombinatorikus könyvtárakat, vegyülettárakat kombinatorikus eljárással állítják elő.

A vegyületek elrendezése térben elkülönült kémiai entitások halmazát jelenti (amely lehet szilárd hordozóhoz kötve):

A vegyületek keveréke lehet ismert kompozíció vagy ismeretlen kompozíciók sztochasztikus keveréke:

Végül: Hogyan lehet megtalálni a fenti vegyülettárból a gyógyszermolekulát?

b) Az igénypontok típusai:

i) "egy általános képlettel megadott molekulákat tartalmazó elrendezés, készlet" vagy

ii) "egy általános képlettel (= Markush-formula) megadott vegyületcsoportra vonatkozó vegyülettár" vagy

iii) "egy vegyülettár, ahol a vegyületek 'termék/előállítás' szerint vannak megadva": "Kémiai könyvtár (vegyülettár)/ vegyületek (térbeli) elrendezése/ keveréke, amelyet az a-e lépésekben leírtak szerint állítunk elő…"

Az Európai Szabadalmi Hivatalban (EPO) még nincs kialakult joggyakorlat arra vonatkozóan, hogy a könyvtárakra vonatkozó igénypontok szabadalmazhatóak vagy nem. Azt valószínűsíteni lehet, hogy egy elrendezésre vonatkozó oltalom kiterjed a könyvtártagokra is, és az elkülönített, egyedi vegyületek újdonságrontóak a könyvtárigénypontra.

c) Hogyan végezzük el az újdonságvizsgálatot?

- Hol kutassunk?

• Internet (pl. http://www.5z.com)

• Kombinatorikus kémiával foglalkozó folyóiratok (pl. Journal of Combinatorial Chemistry, Molecular Diversity, Combinatorial Chemistry and High Throughput Screening)

• Belső adatbázisok (PIPACS)

• Egyéb szolgáltatók és adatbázisok: EPOQUE (EPODOC, WPI, PAJ, ECLA..), STN (CAS, WPI...)

Példa az EPOQUE használatára:

• IPC-(NSZO) vagy ECLA-osztályozás

• Kulcsszavak

Milyen osztályjelzeteket érdemes használni? Jelenleg az NSZO hetedik kiadása szerint a találmány típusától függően különböző osztályjelzeteket szükséges alkalmaznunk (G01N, C07, C01, B01J, G06F, C12).

Példa: NSZO:

C07B61/00 (30839) Other general methods [4]

ECLA:

C07B61/00 (839) Other general methods

C07B61/00L (2337) [N: Simultaneous synthesis
of five or more different compounds, e.g. of
Combinatorial Chemical Libraries (of peptide
libraries

C07K1/04C)] [N9703]

Milyen kulcsszavakat lehet használni? - például a kulcsszavak (fogalmak, elnevezések) és a szakkifejezések kombinációja (librar + or array? or combinatorial)

? ..fi epodoc

? librar + or array? or combinatorial

? a

SS 1: Results 238.236

• Az STN-ben lehetséges a vegyületekre keresni (pl. RN, elnevezés vagy szerkezet alapján).

• Természetesen attól függően, hogy mi a találmány tárgya, eltérő kutatási stratégiát kell tervezni. Például, ha a találmány tárgya vegyületek sztochasztikus keveréke, a kutatás tárgya lehet a vegyületek ugyanolyan vagy hasonló keveréke, vagy kereshetünk az egyedi vegyületeket ismertető dokumentumokra is.

Könyvtárra vonatkozó igénypontoknál ("product by process" típusú igényponti szerkezettel) lehetséges a szintézis folyamatára, annak lépéseire kutatni.

A linkerekre vonatkozó találmányoknál végezhetünk szerkezeti kutatást, kombinálhatjuk a kulcsszavakat a linkerre és a szilárd hordozóra.

Néhány példa a keresési eredményekből (EPODOC):

1. PN - US2004171072 A1 20040902

TI - Solid support based on selenium useful in solid phase synthesis

EC - C07B61/00L; C07C391/00; C08F8/42

PA - LUNDBECK & CO AS H [DK]

2. PN - WO03106471 A1 20031224

TI - Combinatorial oligosaccharide synthesis

EC - C07H3/06

PA - ALCHEMIA PTY LTD [AU]; MEUTERMANS
WIM [AU]; GRATHWOHL MATTHIAS [DE]

3. PN - WO2004015133 A2 20040219

TI - Combinatorial synthesis system

PA - CALIFORNIA INST OF TECHN [US]; VAN DAM MICHAEL [US]; UNGER MARC A [US]; QUAKE STEPHEN R [US]

4. PN - US2002068367 A1 20020606

TI - Linker and method for solid phase combinatorial synthesis

EC - G01N33/543F

5. PN - US2003129593 A1 20030710

TI - Process for producing multiple oligonucleotides on a solid support

EC - C07H21/00C4; C07H21/00F

PA - UNIV TECHNOLOGIES INT [US]

6. PN - WO0216384 A2 20020228

TI - Apparatus and methods for the automated synthesis of oligosaccharides

EC - B01J19/00C; C07B61/00L

PA - MASSACHUSETTS INST. TECHNOLOGY [US]

d) A találatok értékelése

- Amennyiben a találmány tárgya vegyületek keveréke, újdonságrontó az a korábbi dokumentum, amely a vegyületek keverékére vonatkozóan ugyanolyan vagy az azt átfedő vegyületek csoportját tárja fel. Ha a korábbi dokumentum egyedi vegyületeket ír le vagy vegyületek elrendezését, az nem újdonságrontó.

- Amennyiben a találmány tárgya egy általános képlettel (= Markush-formula) megadott vegyületcsoportra vonatkozó vegyülettár, azt úgy kell tekinteni, hogy az lefedi a "vegyülettárat" és annak elemeit is.

- Ha az igénypont szilárd hordozóhoz nem kötött, Markush-formulával megadott egyedi vegyületek elrendezésére vonatkozik, akkor újdonságrontó, ha a korábbi dokumentumban a Markush-formula körébe tartozó legalább egy egyedi vegyületet feltártak. Azonban nem újdonságrontó, ha a Markush-formula körébe tartozó vegyületek keverékét tárja fel a korábbi dokumentum.

- Amennyiben az igénypont egy szilárd hordozóhoz kötött egyedi vegyületek elrendezésére vonatkozik, újdonságrontó az a korábbi dokumentum, amely szintén szilárd hordozóhoz kötött, az igényelt könyvtárra vonatkozó Markush-formula alá tartozó vegyületeket tár fel.

- Amennyiben az igénypont vegyülettárra vonatkozik, szintén újdonságrontó, ha korábban a vegyülettár legalább egy vegyületét leírták.

- A "product-by-process" típusú igénypontok esetében újdonságrontó lehet, ha korábbi elsőbbséggel hasonló eljárást ismertettek.

III. A kombinatorikus vegyülettárak szabadalmazhatósága

A kombinatorikus kémiai találmányok szabadalmazhatósága körül a legvitatottabb téma a vegyülettárak szabadalmazhatósága.

A szabadalmi bejelentésekben kétféle kombinatorikus vegyülettár jelenik meg:

a) potenciálisan aktív vegyületek sztochasztikus keveréke,

b) a különválasztott anyagok térbeli elrendezése, lehetőleg szilárd hordozóhoz kötve.

Tipikus vegyülettárakra vonatkozó igényponti formáknak pedig az alábbi három típust tekinthetjük:

• "egy általános képlettel (= Markush-formula) megadott vegyületcsoportra vonatkozó vegyülettár" vagy

• "egy vegyülettár, ahol a vegyületek 'termék/előállítás' szerint vannak megadva" vagy

• "egy általános képlettel megadott molekulákat tartalmazó elrendezés, készlet".

A "vegyülettár" igénypontra vonatkozóan ugyan az Európai Szabadalmi Hivatalnak (EPO) még nincs kialakult joggyakorlata, de az EPO megközelítése szerint egy ilyen igénypontot úgy kell tekinteni, hogy az lefedi a "vegyülettárat" és annak elemeit is.

Tehát az ilyen igénypontok újdonságát a következők szerint lehetséges mérlegelni.

• Az 1-es típusú (eleve véletlenszerű vagy "folyamat/előállítás/reakció" által meghatározott termék vagy keverék) vegyülettár akkor tekinthető újnak, ha az elsőbbség időpontja előtt csak az ezt alkotó egyedi molekulákat írták le. Ennek megfelelően nem tekinthető újnak a vegyülettár, ha az elsőbbség időpontja előtt ugyanezen vagy ezekkel átfedő vegyületeket tartalmazó vegyülettárat tártak fel. Kivétel e klasszikus elv alól az az eset, ha a vegyülettár az azt előállító folyamattal van megadva, és ez a folyamat szükségszerűen az addig ismert vegyülettáraktól eltérő vegyülettárhoz kell, hogy vezessen.

• A 2-es típusú ("elrendezés") vegyülettár nem új, ha az elrendezés olyan, hogy a vegyületek térbelileg el vannak választva, és korábban hasonló elrendezést írtak le, vagy az elrendezés legalább egy eleme, vegyülete ismert volt, vagy egy átfedő általános képlet is újdonságrontó lehet. Kivétel azonban, amikor a vegyületek mind ugyanahhoz a hordozóhoz vannak kötve. Azonban egy elrendezés leírása által megszűnhet az elrendezés néhány tagját leíró általános képlet újdonsága.

Az ilyen igénypontok feltalálói tevékenység szempontjából való értékelése a következők szerint történhet.

• A legtöbb kombinatorikus vegyülettár esetében a feltalálói tevékenység hiányzik, mivel vegyülettárak előállítása tesztelési célra, kémiai anyagok valamely kívánatos tulajdonsága meglétének azonosítására, rutinműveletnek tekinthető. A vegyülettár létrehozása első látásra nyilvánvaló.

• A legtöbb vegyület nem rendelkezik a kívánt technikai hatással vagy aktivitással, és lévén maga is egy létező dolog, entitás, a tárnak önmagában is feltalálói tevékenységen kell alapulni.

Mindezek alapján a legtöbb kombinatorikus vegyülettár nem teljesíti a feltalálói tevékenység kritériumát.

Alapvetően a feltalálói tevékenység vagy az ipari alkalmazhatóság abban az esetben ismerhető el, ha a vegyülettár önmagában (és nem az alkotóelemei) használható fel a gyakorlatban. Ez a vegyülettárak természetéből nagyon ritkán fordul elő.

E téma végkövetkeztetése az, hogy a kombinatorikus vegyülettárak ritkán szabadalmazhatók. Azonban szabadalmazhatók kombinatorikus vegyülettárakat alkalmazó módszerek, például tesztelési módszerek, illetve vegyülettárak létrehozására szolgáló eljárások, feltéve persze, hogy kielégítik a szabadalmi törvény egyéb követelményeit.³

IV. Esettanulmány

A kombinatorikus kémia tárgyában az EPO Fellebbviteli Tanácsának volt már néhány döntése. A T 0704/02 (2003. 09. 30) számú döntés tárgyát az EP 1002572 számon közzétett bejelentés elutasítása után benyújtott fellebbezés képezi. A fenti bejelentés tárgya új anyagok kombinatorikus szintézise. Az 1. igénypont:

"Eljárás hasznos tulajdonságokkal rendelkező anyagok azonosítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy elrendezést hozunk létre, amely egyes tartományonként 10-nél több különböző anyagból áll egy szubsztráton, és az anyagok az alábbi összetevőkből állnak:

i) szervetlen vegyületek, amelyeket úgy állítunk elő, hogy szervetlen vegyületeket folyadékfázisba viszünk, változtatva a tartományok között a bevitt komponensek összetételét, sztöchiometriáját vagy mennyiségét,

ii) fémorganikus anyagok,

iii) nem biológiai szerves polimerek,

b) teszteljük az elrendezést alkotó anyagokat hasznos tulajdonságuk alapján, ahol egy tartomány mérete kisebb, mint 5 cm² , és a sűrűsége nagyobb, mint 0,1 régió/cm²."

A 2. igénypont:

"Az 1. igénypont szerinti eljárás, amelyben az elrendezést valamely elektronikai, termikus, mechanikai, morfológiai, optikai, mágneses és/vagy kémiai tulajdonsága alapján teszteljük."

A Vizsgálati Osztály elutasította a bejelentést azzal az indokkal, hogy az 1. és 2. igénypont szerinti találmány nincs oly módon ismertetve, hogy azt szakember meg tudja valósítani. Elutasító határozatát azzal indokolta, hogy a bejelentés és az 1. igénypont nem felel meg az Európai Szabadalmi Egyezmény (EPC) 83. és 84. cikkében foglalt követelményeknek.⁴

A bejelentés azért nem felel meg a fenti követelményeknek, mert egy hasznos tulajdonságokkal rendelkező anyagok azonosítására szolgáló eljárás, ami nincs részletesen ismertetve, és csak instrukciót ad szakember számára, nem kivitelezhető tekintettel arra, hogy a nem definiált tulajdonságú termékek azonosítása nem lehetséges. A 2. igénypont határozatlan és általános.

A bejelentő módosította az 1. igénypontot, a 2. igénypontot pedig beépítette az 1. igénypontba. A módosított 1. igénypont:

"Anyagok azonosítására szolgáló eljárás, azzal jellemezve, hogy

i) kialakítunk egy elrendezést, amely 10-nél több különböző anyagot tartalmaz területenként egy szubsztráton, az anyagok lehetnek szervetlen anyagok, fémorganikus anyagok vagy nem biológiai szerves polimerek, azzal jellemezve, hogy az elrendezést úgy alakítjuk ki, hogy

a) az anyagok két vagy több komponensét a szubsztrát régióihoz juttatjuk,

b) ……,

c) ……,

ii) a mátrix anyagait valamely elektronikai, termikus, mechanikai, morfológiai, optikai, mágneses és/vagy kémiai tulajdonságuk alapján teszteljük."

A Fellebbviteli Tanács a módosított 1. igénypontot elfogadhatónak találta, mert az eljárási lépések egyértelműek, és a leírásban alá vannak támasztva. Az a tény, hogy az 1. igénypont lefedi csaknem valamennyi technikailag releváns megoldást, nem jelenti azt, hogy a tulajdonságok nem egyértelműen definiáltak. Ez a találmány jellegéből adódik, azaz, hogy az eljárás alkalmazható az anyagok azonosítására bármilyen mérhető tulajdonságuk alapján, ahogy az az 1. igénypontban ismertetve van.

A Fellebbviteli Tanács elfogadta a bejelentő azon érvelését is, miszerint a "tesztelés" kifejezés egyértelműen és világosan utal a komponensek egy meghatározott, mérhető tulajdonsága jelenlétének vagy hiányának a meghatározására.

Mivel a Vizsgálati Osztály a módosított 1. igénypont újdonságát és a feltalálói tevékenységet nem vizsgálta, a Fellebbviteli Tanács visszaadta az ügyet a Vizsgálati Osztálynak új eljárásra. A Vizsgálati Osztály újdonság hiányában újból elutasította a bejelentést. Indoklásuk szerint az 1. igénypont szerinti eljárás teljes mértékben ismert a WO 93/09668 számú dokumentumból. Az ügy még folyamatban van.

A Fellebbviteli Tanács T 0748/00 (2003. 09. 22.) számú döntése az EP 604 552 számú szabadalommal kapcsolatos (Eljárás nagyszámú oligomer szintézisére/Affymax Technologies). A megadott szabadalom igénypontjai különböző szintetikus vegyületek könyvtárára vonatkoznak, ahol a könyvtár "product by process" típusú igényponttal védett

[2. Különböző szintetikus vegyületek könyvtára, amely vegyületek az alábbi szintézissel állíthatók elő …

9. Jelölt szintetikus oligomer könyvtár, amely az a)-…f) eljárási lépésekkel állítható elő…].

A szabadalom ellen felszólalással éltek az újdonság, a feltalálói tevékenység és a megfelelő feltárás hiánya miatt. A felszólalási eljárás során új igénypontokat nyújtott be a szabadalmas. A felszólalási osztály az EPC 84. és 123(2) cikke értelmében a szabadalmat érvénytelenítette.⁵

A Fellebbviteli Tanács döntése értelmében egyrészt nem történt bővítő értelmű módosítás. Az oligomer könyvtár előállítása az eredetileg benyújtott bejelentés - és a megadott szabadalom - szerint öt lépésen keresztül történik (a-b-c-d-e lépések) és az f) lépés szerint az a)-e) lépéseket legalább 1-től 20-ig terjedő alkalommal ismétlik. A fellebbviteli eljárás során a szabadalmas az igénypontot úgy módosította, hogy az f) lépésben a c)-e) lépéseket legalább 1-től 40-ig terjedő alkalommal ismétlik. A tanács azért nem tekintette bővítő értelműnek a módosítást, mert az eredetileg benyújtott bejelentésben szerepelt. Azonban a "40 alkalommal, 40-szer" kifejezés egy olyan eljárást takar, amely olyan jelölt oligomer könyvtárhoz vezet, amely legalább 42 egységből álló oligonukleotidokat tartalmaz, amely könyvtár azonban a benyújtott bejelentésben nem volt feltárva, ezért a tanács határozata alapján a módosítás az EPC 123(2) cikke szerint nem megengedett.

V. Kombinatorikus kémiai tárgyú bejelentések a Magyar Szabadalmi Hivatalban

Az áttekinthetőség érdekében a bejelentéseket táblázatba foglaltuk, megjelölve az ügyszámot, a bejelentő nevét és a bejelentés címét (4. és 5. táblázat). A 4. táblázat nem tartalmazza az összes kombinatorikus kémiai tárgyú bejelentést.

 

Ügyszám, lajstromszám (bejelentés napja)	Bejelentő	Cím
P0200798 (2000.04.05)	Glaxo Group Ltd. (GB)	Szilárd fázisú kémiai könyvtárak és kódolási eljárás szilárd fázisú kémiai könyvtárakhoz
P0200814 (2000.02.17)	Glycominds Ltd. (IL)	Kombinatorikus komplex szénhidrát könyvtárak és eljárás ezek előállítására, valamint ezek alkalmazása
P0201091 (2002.03.29)	MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont (HU) ComGenex Rt. (HU)	Új, aktív hordozóanyag és eljárás kombinatorikus vegyületek vagy vegyületkönyvtárak felületi immobilizálására
P0202212 (2002.07.10)	ComGenex Rt. (HU)	Új kombinatorikus fehérjemarker molekulakönyvtárak, eljárás azok előállítására és alkalmazására
P0202551 (2002.08.01)	ComGenex Rt. (HU)	Kémiai, biokémiai és biológiai folyamatok miniatürizálására szolgáló hibrid lapka (chip) és eljárás annak alkalmazására
P0300186 (2001.03.16)	H. Lundbeck A/S (DK)	Adagolási forma polimer hordozóhoz, az említett adagolási forma alkalmazása szerves kémiai szintézisekben és az említett adagolási forma előállítására szolgáló eljárás
P0300594 (2001.03.16)	H. Lundbeck A/S (DK)	Reagens-adagolási formák, alkalmazásuk szerves kémiai szintézisben és előállításuk
P9204179 (218007) (1991.07.01)	The Arizona Board of Regents (US)	Eljárás random biooligomer-könyvtár előállítására, valamint alkalmazására
P9601502 (220531) (1996.06.03)	Dr. Darvas Ferenc (HU) Dr. Guttmann András (HU)	Eljárás és berendezés vegyületek gyors biológiai tesztelésére
P9902624 (1999.07.30)	Dr. Darvas Ferenc (HU)	Internetes alapú számítógépes termelési rendszer kombinatorikus célra
P9902938 (221665) (1999.09.01)	Dr. Kovács László (HU)	Eljárás és berendezés párhuzamosan végzett folyamatok és anyagi tulajdonságok vizsgálatára gradiens-blokkreaktorban, és ezek alkalmazásai

4. táblázat:
Kombinatorikus kémiai tárgyú bejelentések az MSZH-ban

Ügyszám	Cím
P041727	Áramlásos üzemű laboratóriumi hidrogénező berendezés
P0401726	Patronreaktor áramlásos üzemű laboratóriumi hidrogénező berendezéshez
P0400944	Új hidrogénezési berendezés és eljárás annak alkalmazására

5. táblázat

A táblázatból jól látható, hogy a bejelentők közül a legtöbb magyar, illetve amerikai. Az első ilyen tárgyú bejelentést 1991-ben tették, majd az 1995 és 2002 közötti időszakban körülbelül tíz ilyen témájú bejelentés érkezett évente. Az új bejelentések száma az utóbbi három évben csökkent, a bejelentők pedig többnyire ugyanazok maradtak.

Az új bejelentők között érdemes megemlíteni a Thales Nanotechnológiai Részvénytársaságot (Budapest), amely kombinatorikus kémiai eszközöket fejleszt.

VI. Kombinatorikus kémiai bejelentések az Európai Szabadalmi Hivatalban

A magyarországi bejelentések számánál lényegesen több az EPO-ba tett bejelentések száma. A teljesség igénye nélkül elemezve a 2003 és 2005 közötti európai bejelentéseket, az alábbiak állapíthatók meg.

A bejelentések tárgya a 1. és 2. táblázatban feltüntetett valamennyi találmánytípust lefedi, például:

EP 1358628: Rendszer és módszer kombinatorikus könyvtárak tervezésére [University of Sheffield (GB)];

EP 1392425: Kombinatorikus kémiai reaktorrendszer [Symyx Technologies Inc. (US)];

EP 1461324: Heterociklusos vegyületek, ezek kombinatorikus könyvtárai és eljárás a gyógyszermolekulák kiválasztására [Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem (IL)].

A bejelentések többnyire vizsgálati szakaszban vannak, a megadott szabadalmak száma kevés.

Ilyen például az EP 916 396 B1 számú szabadalom [Kombinatorikus stratégia polimerek szintézisére, Affymetrix Inc. (US)], amely még oppozíciós időben van (megadás meghirdetése: 2005. 04. 13.), valamint az EP 1419 248 B1 számú szabadalom [Eljárás polinukleotidok szelektív kombinatorikus randomizálására, Direvo Biotech AG. (DE)], amely szintén nemrég megadott (2005. 03. 16), így még oppozíciós időben van.

Érdekes, hogy a bejelentések mintegy felénél Magyarország megjelölt országként szerepel [EP 1461324 (Yissum Res. Dev. Co., IL), 1492618 (Engelhard Co., US), 1496039 (Therascope Ag., DE), 1410841 (Ticona Gmbh., DE)], ugyanakkor a bejelentők korábban magyarországi bejelentéseket nem tettek. Kivétel a Research Development Co. (IL), amely több bejelentést tett hazánkban is, bár nem a kombinatorikus kémia területén, vagy az Engelhard Corp. (US).

Vezető bejelentőket nem lehet kiemelni, de az megállapítható, hogy a legtöbb cég amerikai (pl. 3M Innovative Properties Co., Symyx Technologies Inc., Dimensional Pharm. Inc.), de számottevő a német (Ticona Gmbh.), angol (University of Sheffield) és izraeli (Yissum) cégek jelenléte is.

Összefoglalás

A multinacionális gyógyszervállalatok átalakult kutatási-fejlesztési stratégiája egyértelműen kijelöli a XXI. század gyógyszerkutatásának irányát. Ezt az utat olyan technológiák kifejlesztése és térhódítása jelzi, mint a biotechnológia és a molekuláris biológia, a kombinatorikus kémia, a nagy áteresztőképességű biológiai tesztelés, az ún. in silico (számítógéppel támogatott) gyógyszertervezés, továbbá a nagyműszeres szerkezetkutatás.

Érdemes figyelni az ilyen témájú bejelentésekre, az európai joggyakorlat alakulására, hiszen azt is szem előtt kell tartani, hogy a szabadalmaknak rendkívüli a műszaki információs szerepe is.

A felsorolt példák és elemzések azt mutatják, hogy ugyan még mindig nincs egységes európai, illetve hazai joggyakorlat a kombinatorikus kémiával kapcsolatos találmányok szabadalmazhatóságával kapcsolatban, de az eddigi tapasztalok azt mutatják, hogy a vegyülettárak (könyvtárak) vagy elrendezések - természetükből adódóan - nem teljesítik a szabadalmazhatósági kritériumokat. Amennyiben az újdonság követelményének meg is felelnének, a feltalálói tevékenység és ipari alkalmazhatóság követelményének azonban nem.

Szabadalmazhatók lehetnek a kombinatorikus vegyülettárakat alkalmazó módszerek, például tesztelési módszerek, illetve a vegyülettárak létrehozására szolgáló eljárások, az alapvázakra, linkerekre vonatkozó találmányok, feltéve, hogy kielégítik a szabadalmazhatóság egyéb követelményeit.

Irodalom

Bata Imre, Hermecz István: Kombinatorikus kémia. Akadémiai Kiadó, 2000

Dr. Csutorás Lászlóné: "Product by process" igénypontokkal védett vegyi és gyógyszertermékek szabadalmazhatósága. Iparjogvédelmi és Szerzői Jogi Szemle, 2002. október

Fehérvári Anikó: Kombinatorikus kémiai találmányok szabadalmazhatósága. Iparjogvédelmi és Szerzői Jogi Szemle, 2002. április

Bertrand Gellie (European Patent Office): Complex patentability and claims interpretation problems in the field of pharmaceutical inventions. 12th International Conference, AIPPI-MIE, Budapest, 2003. 09. 03-06.

Pierre Held (European Patent Office): Combinatorial Chemistry and Chemical Libraries: Search and Documentation Practice at the EPO. Seminar on Search and Documentation Working Methods, Hága, 2005. 04. 04-07.

Andrew G. Sheard: High throughput screening, combi-chem and libraries of compounds: What type of patent protection is available? 7th Annual International Conference Patent Protection, London, 2000. 11. 18.

Szalkai Zsuzsanna: A Kalmopyrintől a Cavintonig - a gyógyszeripar nagy korszakai Magyarországon (http://www.scitech.mtesz.hu)

Epidos News, 2005. június

A találmányok szabadalmi oltalmáról szóló, a 2002. évi XXXIX. törvénnyel módosított 1995. évi XXXIII. törvény

A szabadalmi ügyintézés módszertani útmutatója. Magyar Szabadalmi Hivatal, 2001

2002. évi L. törvény az európai szabadalmak megadásáról szóló 1973. október 5-i Müncheni Egyezmény (Európai Szabadalmi Egyezmény) kihirdetéséről

22/2002. (XII. 13.) IM rendelet, az európai szabadalmak megadásáról szóló 1973. október 5-i Müncheni Egyezmény Végrehajtási Szabályzata

http://www.mszh.hu

http://patentinfo.european-patent-office.org

http://www.european-patent-office.org

http://legal.european-patent-office.org

Chemical Abstracts Online/STN

EPOQUE (EPODOC, WPI, PAJ, ECLA stb.)

---

Lábjegyzetek:

¹ Epidos News, 2005. 06.

² Combinatorial chemistry and libraries: search and documentation practice at the EPO, Pierre Held, 2005. 04. 4-7.

³ Az AIPPI-MIE konferencián (Budapest, 2003) elhangzott "Complex patentability and claims interpretation problems in the field of pharmaceutical inventions" (Bertrand Gellie, Director, European Patent Office) előadás alapján.

⁴ 83. cikk: A találmány feltárása - Az európai szabadalmi bejelentésnek kellően egyértelműen és teljes körűen kell feltárnia a találmányt ahhoz, hogy azt szakember meg tudja valósítani.
84. cikk: Az igénypont - Az igénypontokban kell meghatározni azt a tárgyat, amelyre oltalmat igényelnek. Az igénypontokat egyértelműen és tömören kell megfogalmazni, és azokat a leírásnak alá kell támasztania.

⁵ 123.  (2) Az európai szabadalmi bejelentés vagy az európai szabadalom nem módosítható úgy, hogy az európai szabadalom tárgya bővebb legyen a bejelentésnek az elismert bejelentési napon benyújtott tartalmánál.